Единая служба записи в частные клиники Москвы и Московской области: +7 (499) 519-35-43; В Санкт-Петербурге: +7 (812) 243-12-89.
Выберите Ваш регион:
Меню
Введите название больницы, города или врача в форму поиска:
Запись к врачу
» » » Иммунология эмбриогенеза

Иммунология эмбриогенеза

  • 7-07-2015, 19:06 |
  • admin

Иммунология эмбриогенеза — раздел иммунологии, изучающий процессы становления антигенной структуры тканей и органов в ходе эмбрионального развития, закономерности формирования иммунологической реактивности в онтогенезе и иммунологических взаимоотношений организма матери и плода. Экспериментальная эмбриология, главная задача которой — изучение механизмов регуляции процессов роста и дифференцировки тканей, включает в себя И. э. как органическую часть. Методы И. э. используются при анализе взаимодействия ядра и цитоплазмы, при изучении явлений эмбриональной индукции, компетенции и детерминации. К И. э. тесно примыкают исследования по регенерации и метаплазии тканей, выполняемые с применением иммунологических методов. Результаты, получаемые в ходе экспериментов по И. э., широко используются в ряде областей теоретической и практической медицины. Такие проблемы иммунологии, как биосинтез антител, аутоиммунные реакции и иммунологическая толерантность, не могут успешно развиваться без учета соответствующих иммуно эмбриологических исследований.

И. э. возникла и сформировалась в тесной связи с развитием общей (неинфекционной) иммунологии. Еще И. И. Мечников, изучая иммунологические отношения в развивающемся организме, установил, что они играют активную роль в процессах морфогенеза низших позвоночных. Дальнейшие попытки применить иммунологические методы к анализу процессов эмбрионального развития связаны с оригинальными исследованиями И. Л. Кричевского (1914), Е. С. Геронимус. Постепенно иммунологические исследования, проводимые в экспериментально-эмбриологическом аспекте, привели к накоплению большого фактического материала об антигенных свойствах тканей зародышей человека и животных, о динамике формирования антигенной структуры развивающихся органов и систем (антигенов сыворотки крови, сердца, печени, почки, легкого, мозга, тканей глаза и других органов), о процессах развития в эмбриогенезе способности отвечать на антигенное раздражение специфическими клеточными или гуморальными реакциями.

Генетическая детерминация процессов органо- и гистогенеза проявляется на уровне синтеза специфических белков, которые можно выявлять с помощью иммунологических методов. В связи с этим изучение последовательности возникновения в закладке органа специфических антигенов дает ценные сведения об общих закономерностях процессов активации (дерепрессии) тех генов, которые управляют развитием исследуемых систем тканей.

Единой, общепринятой классификации антигенов эмбриональных тканей и органов не существует. Б. В. Конюхов (1958) и О. Е. Вязов (1962) разделяют антигены развивающегося организма на три группы: вид специфические антигены, присутствующие в тканях на всех стадиях развития и отражающие видовую специфичность исследуемых белков; органо-ткани специфические антигены, возникающие на определенных стадиях развития и сохраняющиеся на всех последующих стадиях; стадиеспецифические антигены, характерные только для определенных периодов развития и исчезающие в ходе дальнейшей дифференцировки. Наряду с термином «стадиоспецифический антиген» употребляются термины «транзиторные антигены», «эмбриональные (эмбриоспецифические) антигены».

Для обозначения группы антигенов, специфичных для многих органов, но отсутствующих в сыворотке крови, предложены термины «обще органные антигены», «межорганные антигены» (В. М. Барабанов, 1966) и «гетероорганные антигены» (Оленов, 1970).

Наиболее полно изучены в иммуноэмбриол. плане ткани глаза и почек, являющиеся удобной моделью для эмбриол. исследований. Полученные при этом данные в принципе аналогичны результатам изучения антигенных свойств других тканей и органов позвоночных, в т. ч. и человека.

Основная масса водорастворимых антигенов хрусталика глаза позвоночных представлена кристалликами — высокомолекулярными белками, состоящими из субъединиц. Известно несколько классов кристаллинов, гетерогенных но набору антигенов. Большинство кристаллинов относится к строго органо- специфическим антигенам хрусталика. В то же время в хрусталике глаза позвоночных в незначительном количестве выявляются меж органные антигены.

Формирование антигенов, специфичных для хрусталика, проанализировано в основном в опытах на зародышах амфибий и птиц. Хрусталик млекопитающих, в т. ч. и человека, менее изучен в этом отношении.

Органоспецифические антигены хрусталика обнаруживаются на ранних этапах органогенеза позвоночных — на стадии формирования хрусталикового пузыря или в начальный период образования первичных волокон. В ходе дальнейшего формирования хрусталика отмечается постепенное усложнение его антигенной структуры, протекающее в основном по тину анаболии. Наряду с возникновением в определенной последовательности все новых и новых антигенов хрусталика происходит закономерное усложнение набора составляющих их субъединиц. Характерно, что в ходе антигенной дифференцировки хрусталика первыми возникают не органоспецифические, а меж органные хрусталиковые антигены. Аналогичного рода данные были получены при изучении антигенов другой важной части глаза — сетчатки. Сетчатка кур отличается сложным антигенным составом и содержит сывороточные антигены, меж органные антигены широкой специфичности, антигены, свойственные только тканям глаза и мозга, и органоспецифический антиген.

Первыми в развивающейся сетчатке куриных эмбрионов возникают меж органные антигены широкой специфичности, свойственные многим тканям организма. Формирование этих антигенов совпадает по времени с периодом образования глазного яблока и предшествует гистогенезу сетчатки. Органоспецифический антиген сетчатки и антигены, характерные только для сетчатки, радужки и мозга, выявляются на более поздних этапах развития — в период выраженной гистологической дифференцировки этой ткани.

Существование органоспецифических антигенов почки окончательно доказано в 30-х гг. 20 в. В почке большинство антигенов относится к меж органным, и лишь небольшое число обладает строгой органной специфичностью. Антигены мезонефроса появляются на стадии малодифференцированной неврогенной ткани. Затем по мере развития мезонефроса в нем возникают все новые и новые антигены. Однако с началом физиол. деструкции мезонефроса количество и концентрация обнаруживаемых в нем антигенов резко уменьшаются. Следующий период органогенеза почки — стадия метанефроса — вновь характеризуется постепенным увеличением спектра тканевых почечных антигенов и повышением концентрации некоторых из них.

В результате к концу эмбрионального развития в почке присутствуют почти все тканевые антигены, свойственные дефинитивному органу.

Параллелизм в морфологическую и антигенной дифференцировках, а также повышение степени органной специфичности в ходе органогенеза привели к предположению, что тканевые антигены, синтезирующиеся в развивающемся зачатке, оказывают определенное регулирующее влияние на дальнейший процесс формирования органа. О. Е. Вязовым и В. М. Барабановым (1973) была выдвинута гипотеза о том, что меж органные антигены с широким спектром тканевой специфичности создают в клетках развивающегося органа необходимые условия для активации (дерепрессии) генов, контролирующих формирование «очередных» морфологических структур и синтез высокоспецифичных для данного органа антигенов.

Особый интерес в изучении антигенных свойств организма зародыша представляют также исследования закономерностей формирования в эмбриогенезе человека и животных изоантигенов клеток и белков плазмы крови. Считают, что формирование изоантигенов известных генетических систем групп крови человека начинается в раннем эмбриональном периоде. Изоантигены (А и В) системы АВО могут быть обнаружены в эритроцитах на 5—6-й недели эмбрионального развития. Антигены А и В у новорожденных детей выражены слабее, чем у взрослых. После рождения активность этих антигенов постепенно увеличивается, достигая максимума к 5—10 годам. Формирование 0(H) антигена происходит на более поздних этапах эмбрионального развития по сравнению с антигенами А и В, Антигены (М и N) системы MNSs обнаруживаются в эритроцитах 7-недельных эмбрионов, однако агглютинабельные свойства этих эритроцитов менее выражены, чем у эритроцитов взрослых людей. Начиная с 3-месячного возраста, антигены М и N эритроцитов эмбриона не отличаются от М и N антигенов взрослого человека. Формирование антигено системы резус также относится к раннему эмбриональному развитию.

В частности, антигены D, С и Е четко выявляются у плодов человека па 10—14-й недели развития.

В этот же период эмбриогенеза возникают антигены других генетических систем крови человека; к концу 3-го мес. внутриутробной жизни большинство из них достаточно хорошо сформировано (П. Н. Косяков, 1965).

Изучение лейкоцитарных и тромбоцитарных антигенов у человека начато сравнительно недавно, и в литературе отсутствуют четкие сведения о формировании этих изоантигенов в эмбриогенезе. Очевидно, что возникновение ряда лейкоцитарных аллоантигенов приурочено к довольно раннему периоду развития. В частности, алло антигены лейкоцитов системы HLA обнаружены в селезенке, печени, легких и почках плодов человека 3—5 лунных месяцев.

Длительное время существовало представление о полном отсутствии в развивающемся зародыше активного синтеза антител (специфических иммуноглобулинов). И действительно, в период эмбриогенеза у птиц и некоторых видов млекопитающих (кролики, свиньи) еще не развивается способность отвечать выработкой специфических антител на введение антигенов. Синтез антител у этих видов животных удается впервые обнаружить в раннем постнатальном периоде развития и только при условии введения им антигенов в комплексе с адъювантами. При этом характерно, что новорожденные крольчата, поросята, морские свинки если и синтезируют антитела к белковым антигенам, то к несравненно более слабой степени, чем взрослые животные.

В противоположность этим видам животных зародыши крупного рогатого скота, овец, опоссумов и приматов способны вырабатывать циркулирующие антитела уже в ходе внутриутробного развития. Способность отвечать синтезом специфических антител на введение антигена возникает у плодов овец, собак и обезьян на различных этапах эмбриогенеза и зависит от дозы и характера антигена. Не исключено, что характер иммунного ответа плодов на разные антигены определяется наличием или отсутствием у них соответствующих клонов лимфоидных клеток. У плодов млекопитающих и новорожденных детей, так же как у взрослых особей, в начале антител образования появляются IgM и только позднее IgG. В частности, рожденные в срок или недоношенные дети уже обладают способностью образовывать антитела к определенным антигенам, причем эти антитела принадлежат к IgM. Имеются данные о том, что образование антител у плода человека может быть следствием внутриутробного заражения вирусом краснухи, сифилисом или токсоплазмозом.

Следовые количества IgG можно обнаружить в сыворотке крови плода человека в конце первой половины беременности. Концентрация их постепенно возрастает, достигая у новорожденных уровня, определяемого в сыворотке крови матерей, или даже превышая его. Показано, что у человека эти иммуноглобулины (IgG, но не IgM) проникают в кровь плода через плаценту от матери. Однако с помощью авторадиографических и иммунофлюоресцентных методов в культурах селезенки 20-недельных плодов человека обнаружен невысокий, но достоверный синтез собственных не только IgM, но и IgG. В крови плода в эти же сроки развития было выявлено нек-рое количество IgG- и IgM-положительных (в реакции иммунофлюоресценции) клеток. Интенсивность процесса синтеза иммуноглобулинов в организме плода незначительна, и основное количество IgG новорожденного поступает трансплацентарно от матери, а главным источником IgM служит молозиво.

Антитела матери при их транс плацентарном переходе к плоду ингибируют у него способность к выработке собственных антител. Этим, возможно, объясняется трудность обнаружения способности плода к самостоятельному антителообразованию. Механизм такого ингибирования до сих пор неясен. Возможно, введенные в организм антитела (как и накапливающиеся во время антител образования) регулируют синтез собственных антител через механизм обратной связи.

У некоторых видов животных (куры, мыши, крысы) клеточные реакции иммунитета формируются ко времени вылупления или рождения. С другой стороны, у человека новорожденные и недоношенные дети уже способны проявлять выраженную реакцию отторжения алло трансплантата. Аналогичного рода способность была обнаружена и у плодов кролика после 22-го дня внутриутробного развития. Плоды овец способны отторгать алло трансплантаты уже на 80-й день беременности, т. е. в самом начале второй ее половины. Пересадка трансплантата до этого срока не приводила к развитию определяемой иммунологической реакции у плодов. Существенно, что у плодов овец способность реагировать против алло трансплантатов развивалась после приобретения ими способности вырабатывать антитела к некоторым антигенам. Плоды обезьян (Масаса rhesus) способны отторгать алло трансплантаты в еще более ранние сроки развития, чем плоды овец. Так, ряд авторов отмечал отторжение клеток костного мозга и кожи взрослых обезьян плодом Мrhesus на 58—83-й день беременности (при продолжительности беременности 165 дней). При этом у плода может развиваться сенсибилизация к алло трансплантату матери и, напротив, могут отсутствовать нарушения нормальных иммунологических взаимоотношений организма матери и плода.

То есть, организмам, находящимся на относительно ранних этапах онтогенеза, уже присуща способность отвечать гуморальными и клеточными иммунологическими реакциями на антигенное раздражение.

Исследования по И. э., проводимые в медико-биологическом плане, позволили накопить обширный материал о процессах, которые обеспечивают выполнение генеративной функции человека. Методы И. э. применяются при анализе гормональной регуляции репродуктивного цикла и беременности, а также механизмов оплодотворения и имплантации яйцеклетки, взаимодействий плода и организма матери. В компетенцию И. э. входит изучение патогенеза врожденных заболеваний, обусловленных нарушениями иммунол. взаимоотношений в системе «мать — плод».

Разработка и успешное применение чувствительных и высокоспецифичных радио иммунологических методов позволили получить принципиально' важные данные о роли отдельных гормонов гипофиза в регуляции функции мужских и женских половых желез. В частности, с помощью радио иммунологических методов установлено, что ' продукция фолликулостимулирующего (ФСГ) и лютеинизирующего (ЛГ) гормонов гипофиза контролируется одним и тем же рилизинг-фактором гипоталамуса. Метод блокирования ФСГ и Л Г специфическими антителами позволил существенно углубить наши представления о значении этих гормонов в регуляции функций гонад человека.

Все большую актуальность в медико-биологическом аспекте приобретают исследования антигенов половых клеток и их роли в возникновении различных форм мужского и женского бесплодия. В сперматозоидах человека обнаружены вид специфические, меж органные, органоспецифические антигены и антигены групп крови. Некоторые из этих антигенов ответственны за образование у женщин специфических спермо иммобилизующих антител. Наличие в сыворотке крови антител, вызывающих иммобилизацию сперматозоидов, находится в тесной корреляционной связи с бесплодием неустановленной этиологии у женщин.

С одной стороны, анализ антигенной структуры яичников и яйцеклеток позволил идентифицировать специфический антиген zona pellucida. Блокада этого антигена соответствующими антителами ведет к невозможности оплодотворения яйцеклетки сперматозоидами или к нарушению нормальной имплантации уже оплодотворенной яйцеклетки. Эти данные, а также результаты исследования ткане специфических антигенов плаценты и матки беременных вплотную приблизили нас к созданию эффективного иммунологического метода прерывания беременности.

Одним из важных практических вопросов, в разработке которых принимают участие иммуноэмбриологи, является проблема иммунологических взаимоотношений матери и плода. Практически во всех случаях беременности мать и плод отличаются друг от друга по своим изоантигенам и между ними могут возникать иммунологические взаимоотношения типа реакции реципиента против алло трансплантата. Однако в большинстве случаев иммунологического взаимоотношения, складывающиеся в процессе беременности между организмами матери и ил ода, не перерастают в иммунологический конфликт. Причина этого иммунологического парадокса пока не выяснена. В связи с этим высказываются следующие предположения: организм плода незрел в антигенном отношении; организм матери иммунологически инертен в период беременности; матка является иммунологически привилегированным местом в организме матери; защита плода от воздействия иммунологических факторов организма матери связана с наличием барьера между матерью и плодом. Наибольшим признанием пользуется гипотеза «биологического барьера», роль которого выполняет плацента (Л. С. Волкова, 1970; О. Е. Вязов, М. Ш. Вербицкий, 1972). Некоторые исследователи считают, что приблизиться к пониманию роли плаценты в осуществлении указанной функции поможет анализ изо антигенной (АВО) дифференцировки ткани плаценты, плодных оболочек и амниотической жидкости (Л. С. Волкова, 1970). Несмотря на некоторую противоречивость данных, можно считать установленным, что деци дуальная оболочка содержит А- и В-антигены, характерные для крови матери; амнион и амниотическая жидкость — АВО изоантигены плода. В ткани хориона групповых антигенов, имеющихся в крови плода и в амнионе, не обнаружено. Предполагается, что антигены амниона и амниотической жидкости связывают антитела матери и не допускают их в организм плода в случаях несовместимой беременности.

Роль иммунол. барьера, который предотвращает иммунизацию матери трансплантационными изоантигенами плода или защищает плод от реакции матери, направленной против этих антигенов, может выполнять трофобласт. Однако вопрос об изо антигенной дифференцировке трофобласта изучен недостаточно. В литературе имеются лишь единичные сообщения о наличии изоантигена Rh(D) в синцитиальном слое ворсинок хориона и об отсутствии некоторых изоантигенов HLA в синцитиотрофобласте плаценты человека.

Нормальная плацента не является барьером, совершенно не проницаемым для клеток, и у человека происходит некоторый обмен клетками между организмами матери и плода. Накоплено большое число наблюдений с использованием различных маркеров о переходе эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов матери к плоду и в обратном направлении — клеток крови плода в организм матери. Переход клеток плода к матери может вызвать у нее состояние изоиммунизации или толерантности к антигенам плода отцовского происхождения. Какое из этих состояний разовьется, зависит от ряда причин, среди которых определенное значение имеет количество проникших к матери клеток плода.

Т. о., несмотря на то что между матерью и плодом существует биологический барьер, оберегающий их от взаимного повреждения, между ними могут возникать в течение беременности иммунол. взаимодействия. Не исключено, что иммунол. реакции принимают участие в обеспечении нормального хода процессов имплантации и родов, а извращение этих реакций может приводить к нарушению беременности.

В результате иммунол. конфликта между организмами матери и плода возникают такие формы акушерской и педиатрической патологии, как привычные выкидыши, преждевременные роды, гемолитическая болезнь новорожденных, токсикозы беременности и т. д. Наряду с акушерами и педиатрами иммуноэмбриологи принимают непосредственное участие в изучении патогенеза, методов лечения и профилактики этой группы заболеваний. Одним из наиболее хорошо изученных проявлений иммунол. конфликта в системе мать — плод является гемолитическая болезнь новорожденных, у века гемолитическая болезни рожденных возникает в связи с «совместимостью матери к изоантигенам групп крови АВО-несовместимости. Метод иммунопрофилактики 51 гемолитической болезни новорожденных, который позволяет предотвращать развитие резус у первородящих реэус-отрицательных женщин путем введения им в послеродовом периоде иммуноглобулина - анти- Rho(D) IgG. Применение этого метода в клинике показало, что при повторных беременностях у женщин, «защищенных» после первых родов препаратом антирезусного глобулина, не вырабатываются резус-антитела и рождаются здоровые резус-положительные дети без признаков гемолитической болезни новорожденных.

В связи с тем, что у резус-отрицательных женщин, сенсибилизированных ранее в результате переливания Rho-положительной крови или предыдущих беременностей, этот метод профилактики гемолитической болезни новорожденных не может быть применен, были начаты исследования по разработке адекватных экспериментальных моделей гемолитической болезни новорожденных, на которых можно было бы апробировать новые методы лечения и профилактики этого заболевания.

В Советском Союзе впервые разработаны модели гемолитической болезни новорожденных на крысах и обезьянах, позволившие апробировать метод превентивного лечения гемолитической болезни новорожденных. В основу положен принцип создания в амниотической жидкости плода искусственного барьера из гайтанов, которые связывают поступающие к плоду изо антител а матери, предотвращая разрушение эритроцитов и других клеток развивающегося организма. Г аптеками служат фосфатиды (эритрофосфатиды), выделенные из эритроцитов крови павианов-гамадрилов (М. Ш. Вербицкий и др., 1972). Успешные результаты апробирования данного метода на обезьянах позволяют надеяться, что он будет в дальнейшем использован для антенатального лечения гемолитической болезни новорожденных у человека.
  • Просмотров: 1767